肺癌是發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快，對(duì)人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，治愈起來(lái)較為困難，而且近年來(lái)肺癌患者有年輕化的趨勢(shì)。雖然目前科學(xué)家在肺癌治療方面取得了巨大的進(jìn)展，但對(duì)其細(xì)胞層面上的科學(xué)認(rèn)識(shí)仍難盡如人意。近日，著名學(xué)術(shù)期刊《Nature Medicine》重磅推出了史上最完整的肺癌細(xì)胞圖譜！這將是科學(xué)家們?cè)诩?xì)胞層面深入了解肺癌真相的最佳契機(jī)！

來(lái)自魯汶大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員通過(guò)對(duì)數(shù)以千計(jì)的健康與癌變肺細(xì)胞的研究，創(chuàng)建了史上第一個(gè)完整的肺癌細(xì)胞圖譜。他們的研究結(jié)果表明，肺癌比以前認(rèn)識(shí)的復(fù)雜得多，其包含了52種不同類型的基質(zhì)細(xì)胞，這些新信息可用于開(kāi)發(fā)新的肺癌治療途徑。該研究結(jié)果以 《Phenotype molding of stromal cells in the lung tumor microenvironment》為題發(fā)表。

要從細(xì)胞層面上研究肺癌，就必須談到一個(gè)詞—腫瘤微環(huán)境（TME）。就像植物生長(zhǎng)需要營(yíng)養(yǎng)豐富的土壤和水源一樣，腫瘤周圍的組織、免疫細(xì)胞、血管和細(xì)胞外基質(zhì)共同形成的TME對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲至關(guān)重要。 腫瘤與環(huán)境，兩者既是相互依存，相互促進(jìn)，又是相互拮抗，相互斗爭(zhēng)的。

研究人員使用單細(xì)胞RNAseq技術(shù)研究了近100,000個(gè)個(gè)體細(xì)胞，呈現(xiàn)了人肺癌TME轉(zhuǎn)錄組的52,698細(xì)胞目錄，并在獨(dú)立樣本中驗(yàn)證，同時(shí) 對(duì)其中40,250個(gè)肺癌細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序。

首先，研究人員在肺癌TME中發(fā)現(xiàn)了可以指導(dǎo)表達(dá)不同膠原蛋白的成纖維細(xì)胞、下調(diào)免疫細(xì)胞歸巢的內(nèi)皮細(xì)胞和與已建立的免疫檢查點(diǎn)轉(zhuǎn)錄本以及與T細(xì)胞活性相關(guān)的基因。隨后，他們對(duì)來(lái)自1,572名肺癌患者的大量RNA測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，證明了這些基因的存在，并 通過(guò)免疫組化驗(yàn)證了TME中存在獨(dú)立的細(xì)胞實(shí)體，而免疫熒光證實(shí)肺癌TME中存在四種內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞亞型，同時(shí)還有一些免疫亞型的單細(xì)胞。

通過(guò)與匹配的非惡性肺部樣本進(jìn)行比較，研究人員揭示肺癌存在高度復(fù)雜的TME，它可以深刻地塑造基質(zhì)細(xì)胞。 他們共鑒定了52種基質(zhì)細(xì)胞亞型，繪制了史上最完整的肺癌細(xì)胞圖譜，其中包括迄今仍被認(rèn)為是同質(zhì)細(xì)胞類型中的新亞群，以及其異質(zhì)性的轉(zhuǎn)錄因子，說(shuō)明了肺癌微環(huán)境遠(yuǎn)比我們想象的復(fù)雜。

同時(shí)，研究人員還指出這些細(xì)胞亞型與患者存活率存在關(guān)聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞數(shù)量可以反映癌細(xì)胞的侵襲性， 腫瘤的侵襲性越強(qiáng)，就含有越多的基質(zhì)細(xì)胞。因此，這些基質(zhì)細(xì)胞亞型及其特異性標(biāo)記基因有機(jī)會(huì)作為肺癌的預(yù)后以及治療反應(yīng)預(yù)測(cè)的生物標(biāo)記。

該研究團(tuán)隊(duì)的成員之一Bernard Thienpont教授認(rèn)為，此次繪制出的肺癌全面圖譜能夠?yàn)榭茖W(xué)家們提供一種研究細(xì)胞類型的基準(zhǔn)，便于后期研究人員在體外或動(dòng)物模型中對(duì)這些細(xì)胞類型進(jìn)行深度研究。同時(shí)，這些基質(zhì)細(xì)胞亞型的生物標(biāo)記作用，對(duì)患者的治療與預(yù)后評(píng)估也至關(guān)重要。